“Cuando desperté, la bacteria todavía estaba allí” *
Víctor Manuel González
Comencemos esta narración con un cuento de Augusto Monterroso “Cuando desperté, el dinosaurio todavía estaba allí”, un poco modificado aquí, pero al fin la misma lección. Veamos. Cada segundo en una célula se producen cientos de reacciones moleculares para sustentar el crecimiento y la reproducción, y también para adaptarse a condiciones ambientales variables. Todo esto sucede de manera precisa y concertada a un costo energético muy bajo comparado con las máquinas más eficientes diseñadas por el ingenio humano. Las proteínas tienen un papel central para alcanzar el equilibrio celular, y dar respuesta adecuada a cada necesidad y alteración de la célula. Para lograrlo, hay un control genético riguroso de la síntesis de proteínas en tiempo y en cantidad. Entender este problema ha sido un esfuerzo científico de gran magnitud cuyo origen se encuentra en los fundamentos de la biología molecular, y prosigue hoy con técnicas experimentales de alta resolución y modelos computacionales de mayor poder.
La idea fundacional de la regulación genética está plasmada en el modelo del operón, desarrollado por Francois Jacob y Jacques Monod en el Instituto Pasteur en los años sesenta. El modelo explica cuándo y cómo las proteínas son producidas en respuesta a las condiciones de vida de la célula mediante un mecanismo genético preciso. Durante esos años, Jacob y Monod investigaron cómo la bacteria Escherichia coli (E. coli) utiliza lactosa -un azúcar– para crecer cuando la glucosa –su alimento preferido– escasea. Dedujeron, a partir del análisis de mutaciones en E. coli y su crecimiento en medios de cultivo suplementados con uno u otro de estos azúcares que, para utilizar lactosa se requerían tres genes contiguos en el cromosoma. A esta configuración genética le llamaron operón. Pero la existencia misma de genes agrupados en operones era insuficiente para explicar actividad de los genes. La creatividad de Jacob y Monod aquí dio un salto espectacular, plantearon la existencia de regiones de control al inicio del operón para prenderlo y apagarlo dependiendo de las condiciones de cultivo de la bacteria. Estas regiones de control son sitios del ADN donde se unen proteínas reguladoras (activadoras o represoras), también llamados factores de transcripción. En E. coli, el operón de lactosa está inactivo cuando hay glucosa y activo cuando solo hay lactosa en el medio de cultivo, de acuerdo a un factor transcripcional que se une y despega de acuerdo a la presencia de estos azúcares en el medio donde crece.
En 1997, Frederick Blattner de la Universidad de Wisconsin secuenció el genoma de E. coli K12, identificando 4,290 genes y 350 factores de transcripción. Estos números explican en parte su capacidad de adaptación a ambientes cambiantes. La función de muchos genes y cómo se regulan aún es desconocida y representan un reto mayúsculo en la comprensión integra de la función celular.
Recientemente se ha logrado un tremendo avance en la comprensión de la regulación genética global en E. coli. Un equipo multinacional, que incluye investigadores mexicanos liderados por el Dr. Julio Collado del Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM, participó en un estudio publicado recientemente en Nature Microbiology. La investigación implementa un método para asociar globalmente los factores transcripcionales con los sitios de unión a genes y operones. El método pudo validarse gracias a la base de datos RegulonDB, mantenida en el Centro de Ciencias Genómicas, donde se ha recopilado información experimental sobre la regulación genética de E. coli desde 1998. La combinación de enfoques experimentales y computacionales resultó en la caracterización y validación de más de un centenar de factores transcripcionales y sus sitios de unión en el genoma de E. coli. El estudio identificó nuevos sitios de unión y mostró que los factores transcripcionales tienen afinidades diversas, desde altas hasta bajas, con sus correspondientes sitios de unión en el ADN.
Estos avances expanden el nivel de conocimiento de las interacciones regulatorias en una bacteria que se ha estudiado con detalle. A Jacques Monod se le atribuye la multicitada frase “lo que es válido para E. coli, lo es para el elefante” que sugiere que estudiar una bacteria exhaustivamente es un enfoque válido pues excepciones a sus reglas son la confirmación de la diversidad del mundo vivo. Por fortuna, aún con la vastedad de conocimiento disponible para E. coli, todavía plantea problemas cuya resolución aún está pendiente.